Федеральное государственное
бюджетное учреждение науки
450054 г. Уфа, проспект Октября, 71
тел: +7 (347) 235-55-60
 УФИМСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИИ
УФИЦ РАН
РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

Производные глицирризиновой кислоты в качестве ингибиторов нового SARS-CoV-2

Цель и задачи проекта: Проект направлен на разработку новых противовирусных препаратов для лечения пандемической инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2. Задачи проекта: 1) синтезировать библиотеку полусинтетических производных глицирризиновой кислоты (ГК), основного тритерпенового гликозида корней солодки; 2) изучить противовирусную активность производных ГК в качестве ингибиторов SARS-CoV-2 in vitro; 3) установить зависимость структура-противовирусная активность и выбрать соединения-лидеры; 4) изучить возможные противовирусные механизмы соединений-хитов. Проект будет сфокусирован на синтезе конъюгатов GК с L- и D-аминокислотами и их эфирами, а также аналогов ГК с модифицированой углеводной частью. Будут получены аннелированные с кольцом А гетероциклические производные глицирретиновой кислоты (ГЛК) (агликон ГК). Противовирусная активность производных ГК в отношении SARS-CoV-2 будет изучена впервые. Такие исследования являются необходимым этапом в поиске соединений-лидеров, перспективных для доклинических исследований. Синтетическая часть проекта осуществляется в Уфимском институте химии – обособленном структурном подразделении Федерального государственного бюджетного научного учреждения Уфимского федерального научного центра РАН, противовирусная активность и цитотоксичность производных ГК будет изучаться в Университете им. И.Ф. Гете, Институте медицинской вирусологии во Франкфурте-на-Майне и в Франкфуртском фонде помощи детям с раком (Frankfurter Stiftung für krebskranke Kinder), Германия. Все подходы и методы исследования, предлагаемые в этом проекте, являются современными и соответствуют мировому уровню исследований в области медицинской химии и вирусологии.
Актуальность темы: Разработка новых противовирусных препаратов для лечения вирусных инфекций является одной из важнейших задач медицинской химии и вирусологии в связи с широким распространением ряда социально опасных вирусных инфекций и появлением новых вирусных инфекций с угрозой глобального распространения [1, 2]. Глобальной угрозой для человечества является новый коронавирус SARS-CoV-2, который вызвал вспышку в Китае в декабре 2019 года и быстро распространился в другие страны [3,4]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала новую инфекционную болезнь COVID-19 и в марте 2020 года объявила о пандемии COVID-19. К концу марта 2020 года COVID-19 распространилась на 202 страны и более 634 120 человек в мире были заражены вирусом, число смертей достигло 29884 [https://www.who.int/csr/bioriskreduction/infection_control/]. Генетический анализ показал, что новый коронавирус тесно связан с вирусом SARS-CoV, который вызвал вспышку заболевания в 2002-2003 гг. Рецептором для проникновения вируса в клетки является ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE 2), который регулирует как межвидовые передачи SARS-CoV, так и передачи от человеку к человека [5-7]. Лицензированных вакцин и специальной химиотерапии против этой инфекции сегодня не существует. Поэтому любые исследования по разработке новых противовирусных препаратов для лечения этой социально опасной коронавирусной инфекции являются актуальными и приоритетными в здравоохранении многих странах.
Задел и ожидаемые результаты: Проект соответствует инновационному подходу в области медицинской химии, направленному на разработку противовирусных препаратов на основе природных соединений [8, 9]. Будут разработаны новые ингибиторы SARS-CoV-2 на основе доступного тритерпенового гликозида - глицирризиновой кислоты (ГК), выделенной из корней солодки уральской (Glycyrrhiza uralensis Fisher) [10]. ГК ингибирует ряд ДНК- и РНК-вирусов (Vaccinia, Varicella-zoster, Herpes, Cytomegaloviruses и др.) [11-13] и используется клинически для лечения хронических вирусных гепатитов B и C в Японии и Китае [14, 15 ]. Синатл и соавт. [16] впервые обнаружили ингибирующую активность ГК в отношении SARS-CoV (EC50 0,37 мкМ). ГК ингибирует репликацию, адсорбцию и проникновение коронавирусов в клетки на начальных стадиях жизненного цикла вирусов [13]. Потенциальными ингибиторами SARS CoV являются конъюгаты ГК с аминокислотами и аминосахарами [17]. В результате реализации проекта будут получены новые приоритетные данные о направленных химических модификациях, зависимости структура-активность и лидирующих производных ГК с высокой ингибирующей активностью в отношении SARS-CoV-2, которые станут научной основой для разработки новых противовирусных препаратов для лечения пандемической инфекции COVID-19. Ожидаемые результаты являются инновационными, соответствуют мировому уровню в этой области медицинской химии и внесут значительный вклад в решение актуальной проблемы создания новых противовирусных препаратов для лечения социально опасных коронавирусных инфекций.
Преимущества: ГК является практически нетоксичным веществом in vivo (LD50 5000 мг / кг) с высокой биодоступностью, гидролизуется в желудочно-кишечном тракте до ГЛК и глюкуроновой кислоты, метаболизируется подобно глюкокортикостероидам [10], соответствует основным требованиям, предъявляемым к лидирующим природным соединениям, используемым для разработки лекарственных средств [18]. Химическая модификация ГК является перспективным путем получения новых малотоксичных противовирусных агентов с потенцированной активностью [19-22]. Противовирусная активность ГК и его производных связана со способностью усиливать выработку γ-интерферона [11], стимулировать секрецию интерлейкина-2 in vivo [13]. Таким образом, ГК подходит для профилактики любых инфекций как стимулятор неспецифического иммунитета [11, 22]. Разработка противовирусных препаратов на основе ГК обоснована на доказанной противовирусной активности, доступности и синтетическом потенциале гликозида, что позволяет оптимизировать структуру соединений-лидеров, а также низкой цитотоксичности ГК и его производных, что создает предпосылки для получения препаратов с высокой фармакологической безопасностью. В настоящее время отсутствуют эффективные противовирусные препараты или специальные пост-инфекционные методы лечения COVID-19, поэтому актуальность поиска и разработки таких препаратов очевидна и является приоритетной в большинстве стран.
Потенциальное применение: Основным результатом проекта будет создание новых биомолекул на основе доступного растительного гликозида - ГК, перспективных для дальнейшего продвижения в качестве средств лечения социально опасных коронавирусных инфекций. Будут получены новые приоритетные данные о взаимосвязи структура-активность в библиотеке производных ГК с выбором соединений-лидеров и изучением механизма противовирусного, действия, которые станут научной основой для разработки инновационных противовирусных агентов на основе природных соединений.
Перспективы: Оптимизация синтетических методов получения соединений-лидеров; оптимизация структуры соединений-лидеров путем химических модификаций; получение опытных образцов соединений-лидеров в количествах, достаточных для углубленных исследований противовирусной активности in vitro и на животных моделях; получение лекарственных форм (таблеток, капсул) для перорального применения. Подготовка заявок на патентование соединений-лидеров и лекарственных форм в Российской Федерации и Германии. Разработка лабораторных регламентов и спецификаций на соединения-лидеры. Поиск инвесторов для доклинических исследований.
Литература:
1. Morens, D.M.; Fauci, A.S. Emerging Infectious Diseases: Threats to Human Health and Global Stability. PLoS Pathogens 2013, 9, e1003467; doi:10.1371/journal.ppat.1003467
2. Bekerman, E.; Einav, S. Combating emerging viral threats. Science 2015, 348, 282; doi:10.1126/science.aaa3778
3. Xintian Xu, Ping Chen, Jingfang Wang, Jiannan Feng, Hui Zhou. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission // SCIENCE CHINA Life Sciences, 2020-01-21; doi:10.1007/s11427-020-1637-5
4. Han, O., Lin, Q., Jin, S., You, L. Coronavirus 2019-nCoV: a brief perspective from the front line. //J. Infection, 2020, 80, 373-377.
5. Gorbalenya AE. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus. The species and its viruses, a statement of the Coronavirus Study Group. bioRxiv 2020.02.07.937862; <https://doi.org/10.1101/2020.02.07.937862>.
6. Wan Y, Shang J, Graham R, et al. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J. Virol. 2020; doi:10.1128/JVI.00127-20.
7. Sanchis-Gomer F., Lavie C.J.,Perez-Quilis C., Henry B.M., Lippi G. Angiotensin-converting enzyme 2 and anti-hypertensive. // Mayo Clin. Proc. ; https://doi.org/10.1016/j.mayocp.202003.026
8. Martinez J.P., Sasse F., Bronstrup M., Diez J., Meyerhans A. Antiviral drug discovery: broad-spectrum drugs from nature. // Nat. Prod. Rep., 2015, 32, 29-48
9. Barnes E.C., Kumar R., Davis R.A. The use of isolated natural products as scaffolds for the generation of chemically diverse screening libraries for drug discovery. // Nat. Prod. Rep., 2016, 33(3), 372-381].
10. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Гранкина В.П., Кондратенко Р.М., Толстикова Т.Г. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине. Новосибирск: Академическое изд-во «Гео», 2007. – 311 с.
11. Baltina L.A., Kondratenko R.M., Baltina L.A. (jr.), Plyasunova O.A., Pokrovskyi A.G., Tolstikov G.A. Prospects for the creation of new antiviral drugs based on Glycyrrhizic acid and its derivatives. Pharm. Chem. J., 2009, 43, 539-548.
12. Pompei R., Laconi S., Ingianni A. Antiviral properties of Glycyrrhizic acid and its semisynthetic derivatives. // Mini-Rev. Med. Chem., 2009, 9, 996-1001.
13. Sun Z.-G., Zhao T.-T., Lu N., Yang Y.-A., Zhu H.-L. Research progress of Glycyrrhizic acid on antiviral activity. // Mini-Rev. in Med. Chem., 2019, 19(10), 826-832; doi: 10.2174/1389557519666190119111125.
14. Sato H., Goto W., Yamamura J., Kurokava M., Kageyama S., Takahara T., Watanabe A., Shiraki K. Therapeutic basis of glycyrrhizin in chronic hepatitis B. // Antiviral Res., 1996, 30, 171-177.
15. Matsumoto Y., Matsuura T., Aoyagi H., Matsuda M., Hmwe S.S., Date T., Watanabe N., Watashi K., Suzuki R., Ichinose S., Wake K., Suzuki T., Miyamura T., Wakita T., Aizaki H. Antiviral activity of Glycyrrhizin against hepatitis C virus in vitro. // PLOS, 2013, 8, 1-10.
16. Cinatl J. (jr.), Morgenstern B., Bauer G., Chandra P., Rabenau H., Doerr H.W. Glycyrrhizin, an active component of liquorice roots, and replication of SARS –associated coronavirus. // The Lancet, 2003, 361, 2045-2046.
17. Hoever G., Baltina L.A., Michaelis M., Kondratenko R.M., Baltina L.A. (jr.), Tolstikov G.A., Doerr H.W., Cinatl J. (jr.). Antiviral activity of Glycyrrhizic acid derivatives against SARS-Coronavirus. // J. Med. Chem., 2005, 48, 1256-1259.
18. Newman D.J., Cragg G.M. Natural Products as Sources of New Drugs from 1981 to 2014. // J. Nat. Prod., 2016, 79, 629–661.
19. Lin J.C., Cherng J.M., Hung M.S., Baltina L.A., Baltina L.A., Kondratenko R.M. Inhibitory effects of some derivatives of Glycyrrhizic acid against Epstein-Barr virus infection: Structure-activity relationships. // Antiviral Res., 2008, 79, 6-11.
20. Baltina L.A., Zarubaev V.V., Baltina L.A., Orshanskaya I.A., Fairushina A.I., Kiselev O.I., Yunusov M.S. Glycyrrhizic acid derivatives as influenza A/H1N1 virus inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 1742-1746; doi.org.10.1016/j.bmcl.2015.02.074.
21. Baltina L.A., Yan-Ting Tasi, Su-Hua Huang, Hsueh-Chou Lai, Baltina Lia A., Petrova S.F., Yunusov M.S., Cheng-Wen Lin. Glycyrrhizic acid derivatives as Dengue virus inhibitors. // Bioorg. Med. Chem., 2019, 29, 126645; https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.126645.
22. Baltina L.., Kondratenko R. Glycyrrhizic acid derivatives as new antiviral and immune modulating agents. // Current Bioactive Compounds, 2020, https://doi.org/10.2174/1573407216666200210122751.

 

Ключевым  исполнителем  проекта от УфИХ РАН является д.х.н., профессор
Балтина Лидия Ашрафовна (Лаборатория биоорганической химии и катализа)


Copyright © 2015.

Яндекс.Метрика